【肺癌公益科普—菁英汇】潘志杰医生:肺癌靶向和免疫治疗

更新:2021-03-31分享:23

目前肺癌的发病率和死亡率在全球范围内仍高居恶性肿瘤之首。针对肺癌有多种武器,包括手术、化疗、放疗、介入治疗,以及抗血管治疗、靶向治疗和免疫治疗。晚期肺癌无法手术,可选治疗方案有化疗、放疗、介入、靶向治疗及免疫治疗。化疗副反应深入人心,反应较小的靶向治疗和免疫治疗备受关注,今天,我们就简单了解下肺癌靶向治疗和免疫治疗。



肺癌靶向治疗

随着医学的发展,靶向治疗因其可靠的疗效及较轻的不良反应,已成为一条新的治疗肺癌途径。靶向治疗优点颇多,哪些情况可以使用靶向药呢?

先了解下肺癌的分类,肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类。非小细胞肺癌患者约占在肺癌患者的80%,指南推荐非小细胞肺癌进行基因突变检测。肺癌的基因突变是指肺癌在发病中,有基因发生变异导致肺癌的发生。靶向的“靶”,对应的就是“打靶”的“靶”,什么意思呢?打靶——按一定的规则对设定的目标进行射击。基因突变就是 “一定的规则”,肺癌细胞就是“设定的目标”,“射击”指靶向药物与突变位点结合,减缓肿瘤发展甚至杀死肿瘤细胞。“靶”的存在,使得对人体正常细胞的杀伤概率减低,对肿瘤细胞的杀伤力强,所以靶向药效果好,不良反应低。

1. EGFR突变

EFGR,中文是表皮生长因子受体,是肺癌分子靶向药物的第一个靶点。肺癌EGFR敏感突变,也就是突变后可以使用某种靶向药物;EGFR还有耐药位点,即突变后对某种靶向药物耐药,如T790M突变就是常见的耐药位点。临床针对EGFR的靶向药物是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),包括一代的吉非替尼、厄洛替尼、盐酸埃克替尼,二代药阿法替尼、达克替尼,三代药奥西替尼和今年新上市的阿美替尼。个体化精准治疗需结合EGFR基因突变位点、脑转移情况、对药物不良反应的耐受性、经济情况及既往治疗反应等选用靶向药,具体需要与医生一同协商决定。

2. ALK基因重排

ALK重排也是肺癌的靶点,同EGFR一样,有众多靶向药。国内目前已获批适应症的靶向药有一代药克唑替尼,以及二三代药阿来替尼、色瑞替尼。

3. ROS1基因重排,在非小细胞肺癌中的阳性率达1%~3. 4%,常见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者。国内获批适应症药物为克唑替尼。抗血管生成靶向药:国产原研抗血管生成靶向药安罗替尼的研究。安罗替尼在治疗晚期非小细胞肺癌疗效确切,成为晚期非小细胞肺癌抗血管生成靶向治疗的首选。

此外,还可以检测的位点有c-MET、KRAS、RET、BRAF V600及HER2 等,更多的基因突变位点等待着被发现,相应的靶向药物等待被研发,肺癌靶向治疗仍有巨大的前景及挑战。

肺癌免疫治疗

免疫治疗近年来“异军突起”,已是多种肿瘤治疗的“新宠”,肺癌中也是。各种各样的“PD-1”,进口的有纳武利尤单抗、帕博利珠单抗,国产的特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗,“PD-L1”度伐利尤单抗,阿替利珠单抗,可以说,针对免疫检查点PD1 /PD-L1 的免疫治疗是近年来晚期肺癌治疗的一次革命,国内目前也已批准不少抗PD-1/PD-L1单抗用于肺癌治疗。

什么样的患者适合免疫治疗呢?在选择PD-1/PD-L1抑制剂治疗优势人群方面,肿瘤组织PD-L1 的表达水平是指南推荐的免疫治疗相关肿瘤学标志物。但是,值得注意的是,即使是PD-L1表达阴性的患者仍然对PD-1/PD-L1抑制剂有反应。肿瘤突变负荷(TMB) /血液肿瘤基因突变负荷(bTMB)虽然在一些研究中证实了和免疫治疗的疗效相关,但仍存在争议,未被统一认可。其余可能的疗效预测标志物还有肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、肠道菌群、STK11/LKB1突变、T细胞炎症基因表达谱(GEP)、DNA甲基化特征等,但到底哪种才是最佳的肿瘤学标志物还需要更多的临床数据去探索和验证,未来需要对肿瘤微环境和免疫基因进行综合评估,以做出精确的选择并确立联合治疗策略。

细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)也是主要的免疫检查点,PD-1 和CTLA4分别作用于免疫激活的不同阶段,有研究证明两者的联合能达到协同作用。目前国内尚无双免疫药物上市,但相关临床药物试验在国内多家医院进行。

PD-1/PD-L1抑制剂也存在耐药问题,在免疫治疗的过程中,除了各种原因造成的疾病进展以外,还存在着超进展和假性进展现象。关于免疫治疗的耐药、超进展、假性进展的机制及肿瘤学标志物仍处于继续探索中,对未来精准免疫治疗具有重要意义。

联合治疗

对于敏感基因突变患者,在一二线靶向药物耐药导致肺癌进展后,后线选择化疗是临床常见的模式。靶向药物与化疗同步联合使用有一定的循证医学证据支持,但目前证据仍不充分,联合治疗会增加不良反应和经济负担。靶向药物与抗血管生成药物联用能延缓靶向药物耐药时间,应用较为广泛。也有临床研究数据表明既往接受过EGFR-TKI靶向治疗的患者仍能从PD-1单抗+化疗+抗血管生成药物贝伐珠单抗联合方案中获益。

在免疫治疗中,除了单独使用免疫检查点抑制剂外,联合用药也在不断尝试。目前常见的策略有免疫检查点抑制剂联合应用,免疫检查点抑制剂结合化疗或放疗、抗肿瘤血管治疗。免疫联合化疗、免疫治疗联合化疗以及抗血管治疗方案均取得不俗的成绩,联合治疗生存获益优于单纯化疗。在患者能良好耐受的情况下,强强联手消灭肿瘤细胞,这也是免疫治疗的出路。

随着肿瘤分子生物学研究的深入和检测技术提高,肺癌的治疗由原来的简单病理分型指导治疗模式进入到精准化分子检测指导治疗的新年代,治疗方法日益增多,个体化精准治疗需要考虑多方面因素,因此,医患双方需要充分沟通,共同制定最适合的治疗方案,为肺癌更佳治疗一同努力!

作者介绍:



潘志杰 主任医师 医学博士

• 浙江大学医学院附属第一医院 呼吸内科副主任

• 中国医药教育协会呼吸病康复委员会常务委员

• 中国肺癌防治联盟基层委员会委员

• 中华医学会呼吸分会慢阻肺学组委员

• 中国医师协会呼吸分会慢阻肺工作委员会委员

• 中国睡眠研究会睡眠呼吸障碍专业委员会委员

• 浙江省医学会呼吸分会青年委员会副主任委员

• 浙江省基层呼吸疾病防治联盟执行主席

• 浙江省肺功能联盟副主席

• 浙江省医学会呼吸分会睡眠呼吸障碍及呼吸生理学组副组长

• 浙江大学呼吸疾病研究所学术委员会委员

• 《国际呼吸杂志》通讯编委


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